【文章摘要】

目的：調整孤兒藥經濟性評價中支付閾值的設定方法，提升其經濟性評價的合理性。

方法：深入分析經濟性評價支付閾值設定的理論基礎，從健康效用理論角度探討支付閾值設定理論的不足，探討孤兒藥閾值調整的理論方案，并通過文獻研究和國際經驗總結進行驗證。

結果：傳統的成本—效用分析默認每單位質量調整生命年( Quality-Adjusted Life Years，QALYs) 對應的健康效用恒定，低估了能大幅改善重癥罕見病患者健康的孤兒藥的價值。理論分析表明，對于初始 QALY 幾乎為零的重癥罕見病患者，隨著健康的改善，每獲得一單位 QALY 對應的邊際健康效用遞增，直到患者能正常參與各種社會活動，之后邊際健康效用遞減。基于按效用付費的原則，如果孤兒藥可大幅改善重癥罕見病患者的健康，孤兒藥的支付閾值應高于只能輕微改善健康的一般藥品。

結論：應根據 QALYs 改善程度調整傳統的恒定閾值，以科學評價孤兒藥的經濟性。

【重點內容】孤兒藥支付閾值調整的理論方案

• 孤兒藥支付閾值調整的理論基礎

基于傳統的經濟性評價方法，無論其罕見病患者的 QALYs 改善多少，平均每單位增量 QALY 對應的支付閾值均相同，但研究表明對于初始 QALYs 幾乎為零的重癥罕見病患者，QALYs 的輕微改善與大幅變化帶來的邊際健康效用不同，可能呈現邊際健康效用遞增的現象。［26，27］從理論上來看，隨著單位時間內生命質量的提高、相同生命質量下生存時間的延長，罕見病患者的健康大幅改善，使得生存狀態逐漸確定，患者的焦慮減輕，因此邊際單位時間效用遞增，直到罕見病患者能夠正常工作和參與各種社會活動，之后罕見病患者的滿足感逐漸減弱，邊際單位時間效用逐漸減少，即邊際單位時間效用呈現先遞增后遞減的趨勢。罕見病患者的健康狀態可能在邊際單位時間效用遞增時轉換，也可能在邊際單位時間效用遞減時轉換，但罕見病患者某個健康狀態對應的單位時間效用并不是一個恒定值，也不隨時間線性變化，因此以 QALYs 代表健康效用存在偏差。同理邊際效用也呈現先遞增后遞減的趨勢，即隨著罕見病患者 QALYs 的增加，患者的健康效用逐漸增加且邊際健康效用遞增，直到罕見病患者能夠正常參與各種社會活動，邊際健康效用達到最大，隨后邊孤兒藥支付閾值調整的方案際健康效用遞減。綜上，對于初始 QALYs 幾乎為零的重癥罕見病患者，如果孤兒藥能大幅改善罕見病患者的健康，隨著 QALYs 的遞增，罕見病患者的邊際健康效用先遞增后遞減，QALYs 與健康效用應呈現S 型。以上理論也得到了實證研究的支持，研究發現對于重癥患者，隨著健康狀況的逐步改善，即隨著QALYs 的增加，邊際健康效用遞增，直到患者能正常工作和參與各種社會活動，當 QALYs 達到 9. 1 年時，邊際效用達到最大，隨著 QALYs 的繼續增加，邊際健康效用開始遞減，總體來看 QALYs 與健康效用呈現 S型變化( 圖 2) 。［26］當然，在不同國家由于經濟、文化等存在差異，S 型曲線的拐點和曲率可能會有所不同。

基于按效用付費的原則，支付閾值是指平均每單位增量效用的支付意愿，平均每單位增量 QALY對應的健康效用不同，支付閾值也不同。隨著增量QALYs 從零開始增加，單位增量 QALY 對應的健康效用逐漸增加，孤兒藥的支付閾值也逐漸增加，直到邊際健康效用與平均每單位增量 QALY 對應的健康效用相等時，平均每單位增量 QALY 對應的健康效用達到最大，孤兒藥平均每單位增量 QALY 對應的支付閾值達到最大，隨后遞減。對應到圖 2，當曲線上一點與原點的連線與曲線相切時，即圖中 Q 點，平均每單位增量 QALY 對應的健康效用達到最大，孤兒藥平均每單位增量 QALY 對應的支付閾值達到最大。綜上，對于可大幅改善重癥罕見病患者 QALYs的孤兒藥，平均每單位 QALY 對應的健康效用高于只能輕微改善重癥患者健康的一般藥品，孤兒藥的支付閾值也應高于一般藥品，因此應根據罕見病患者 QALYs 的改善程度調孤兒藥支付閾值。

• 孤兒藥支付閾值調整的方案

基于上述理論分析，QALYs 與健康效用呈現 S型變化，應根據 QALYs 的改善程度探索孤兒藥支付閾值調整的具體方案。根據前述的理論，對于治療效果不同的藥物，其平均每單位增量 QALY 的支付閾值比等于增量效用比。

將僅能輕微改善患者健康的一般新藥統稱為藥物 1，將能大幅改善罕見病患者健康的孤兒藥統稱為藥物 2，藥物 1 和藥物 2 的支付閾值比等于平均每單位增量 QALY 的增量效用比。當藥物 1 和藥物 2 的增量 QALYs 已知時，可求得平均每單位增量 QALYs 對應的效用比。對應圖 3，當以 K1、K2 表示藥物 1、藥物 2 平均每單位增量 QALY的增量效用，以 T1、T2 代表藥物 1、藥物 2 平均每單位增量 QALY 的支付閾值，那 T2、T1 的比值就等于K2、K1 的比值。當藥物 2 和藥物 1 的增量 QALYs 已知時，可根據 S 型曲線求得 K2、K1，T1 可取 1 ～ 3 倍人均 GDP，此時可求得 T2( 公式 2) 。綜上，對于可大幅改善重癥罕見病患者 QALYs 的孤兒藥，在調整支付閾值時，可根據支付閾值比等于增量效用比的關系，求得孤兒藥的支付閾值，罕見病患者 QALYs 的改善程度越大，支付閾值調整的幅度往往越大。

在實際評價過程中，相關部門可直接根據罕見病患者的 QALYs 改善程度調整孤兒藥的支付閾值，即對于可帶來不同增量 QALYs 的孤兒藥，其支付閾值不同，此種方法可準確評價孤兒藥的價值，但同時導致的支付閾值標準過多可能給醫保評審造成一定的負擔。

英國國家衛生和臨床優化研究院( National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE) 考慮到 QALYs 的大幅度提高帶來的特殊價值，于 2013 年針對患病率小于 0. 02‰的罕見病實施高特技術評估( Highly Specialized Technology Evaluation，HSTE) ，將孤兒藥給罕見病患者帶來的 QALYs 分為≤10、11～29、≥30 三個等級，并給 QALYs 分別賦予 1、1～3、3的權重，即是閾值的權重，同時設定閾值為 10 萬英鎊。［28，29］當 NICE 為某個孤兒藥設定的權重是 3 時，閾值為 10 萬英鎊的 3 倍即 30 萬英鎊。在實際操作過程中，我 國 可 借 鑒 英 國 經 驗 先 探 索 設 置 增 量QALYs 區間及對應的權重，若孤兒藥符合對應的增量 QALYs 區間，可將傳統的支付閾值乘以權重計算得調整后的支付閾值，如假設為增量 QALYs 處于5 ～ 15的孤兒藥設置閾值權重為 2，當孤兒藥帶來的增量 QALYs 為 10 時，支付閾值應調整為傳統支付閾值( 1～3 倍 GDP) 的 2 倍，調整后的支付閾值為 2 ～ 6倍 GDP，此種方法雖然缺乏一定的精確度，但有利于提高醫保評審的效率。還有的國家直接調整支付閾值，但不會根據健康改善程度設定權重，如美國直接將孤兒藥的支付閾值從一般藥物的 5 萬美元增加到50 萬美元［30］，此種方法更為簡便，但缺乏精確度。

我國可先探索不根據健康改善程度直接調整支付閾值，后續隨著數據管理水平以及醫保評審效率的提高，再設置增量 QALYs 區間及對應的權重，或針對不同增量 QALYs 的孤兒藥設置對應的支付閾值，以體現那些能夠大幅改善重癥罕見病患者健康的孤兒藥的價值，從而將具有經濟性的孤兒藥納入醫保目錄、減輕重癥罕見病患者的負擔。

來源：《中國衛生政策研究》2021年11月第14卷第11期