同類藥品是否可相互替代的評估準則

文章轉載自：中興通訊公益基金會 衛生技術評估(HTA)中心

作               者：譚延輝、冷美玲

同類藥品的定義有兩種：(1)化學結構式類似，屬于同一治療類別，具有類似適應癥的多個藥品;(2)化學結構式不同但具有某共同適應癥的多個藥品，也就是某一適應癥下可用來治療的多個藥品。本文章所探討的是第一種同類藥品，例如：PPI, ACEI, ARB, statin, SNRI, SSRI, Ca++ blocker等。

做同類藥品評估有三個應用方向：

(1)剔除目錄內藥品。若幾個同類藥在下述十個評估要素的特性/數據都很類似，代表這幾個藥之間可以互換或相互替代，也代表從處方目錄管理的角度，這幾個藥不需要都存在處方目錄內，已在目錄內的藥品可刪除幾項，最多只保留兩項存在即可。若某藥品在十個評估要素有不同的特性/數據，代表這個藥存在差異處，可適用于那差異處的患者，則這個藥品必須保留在處方目錄內。

(2)合理用藥管理方法之一：建立治療性替代(therapeutic interchange)制度[1]。若有五個原研藥品經十要素分析屬可互換同類藥品，其中兩藥品依據另一方法學比較特性較差而被刪除，剩下三藥各有其特性可用于不同適應癥或特殊病人群，但也另有兩個適應癥這三個藥品(A, B, C)都相同。可用某方法學比較這二適應癥下哪一個最優秀（安全性、有效性、經濟性等），若A藥最優秀，則在這二適應癥之下醫生開了B藥或C藥處方，藥事會可授權在處方管理系統中自動轉為A藥品印在處方單上。若醫生不同意修正，可強制維持使用原處方藥品，但必須提出充分理由為何不用A藥品。這應用方法在美國約1980年代開始使用，由于醫生集中使用A藥，份額提高后此藥可再議價得到更低的進價，而使得醫院節省更多治療成本而得到更多利潤。此制度1990年代在美國已普遍使用于處方目錄的管理，但在中國國情上到現在還沒開展。

(3)在醫保上用于首選藥物管理(Preferred drug initiative)[2,3]或參考藥價(Reference pricing)制度[4]。美國[2]及愛爾蘭[3]等國在醫保制度上建立首選藥物清單(Preferred drug list)，可能是一類藥中某些藥選出為首選藥物，而其他為非首選藥物(Non-preferred drug)。若醫生使用非首選藥必須事先申請核準后才能使用；或在支付費用上分類別(tiers)采取不同誘因支付藥品費用。而起源于歐洲后來擴大采用的參考藥價制度，是在同類藥品中找出一個藥品稱為首選藥物，同類藥品中的醫保支付價就支付到此藥品的單價。若醫生開其他較貴的藥品，則多出于首選藥物的費用是由患者自費負擔;若醫生開其他較便宜藥品，則醫保支付那較便宜藥品費用。一個英文名稱用于此概念的描述therapeutic maximum allowable cost (治療上最大可支付價)。一篇系統性綜述文章有建議美國也參考此做法[4]，這在中國國情上還沒此管理制度。

因此，若某醫院藥學部現有5個PPI原研口服藥，現考慮刪掉一些，最好只留用3個在醫院使用。(1)請提供一個方法學，能分析探討出哪3個藥品值得留下，并建議刪除哪些藥品？(2)若必須留下更多藥品在醫院使用，請提供理由為何該留用多于3個藥品在醫院藥品目錄內？(3)若要建議最該使用的一個藥品，請問如何選擇？

若醫院昨晚從急診室收入一個腐蝕性食管炎患者住院，這屬于DRGxxx編碼，醫保僅支付XXXX元，醫院希望患者住院5天就能控制好病情出院。請問該選擇哪一個藥物治療患者？劑量/用法應如何使用？ 醫生在臨床路徑上指定使用PPI, 但應選擇5個PPI原研藥中的那一個藥品治療呢？

藥師要完成上述二場景的用藥選擇任務，必須(1)先學習如何做同類藥之間是否可互換的評估，若可互換才能決定可能刪除的類似藥品，若不能互換則仍必須留在藥品目錄內；(2)如何將同類藥做優先排序，選出較優秀的藥品，確定可刪除的藥品。

本文章主要針對第一項方法學，Wall[5]提供了一套同類藥品是否類似而可互換的評估標準方法。為了對同類藥品進行有邏輯地比較，本文章參考Wall做法再詳細規劃十項評估要素（elements）的評估方法學，而形成一套思考與操作流程（algorithm）。此套評估方法適用于所有的藥品治療類別。其他同類藥的檢討[6]及治療性替代的應用[7,8]，都是從這個基礎評估為出發點，可從醫院管理合理用藥的角度出發去探討應用。而如何排出優先順序的方法學不在此文章探討。

下面針對同類藥品的“十項評估要素”分別進行闡述。

評估要素一：治療的適應癥（Therapeutic indications）

1. 同類各藥品用于治療的主要適應癥（經藥監局批準者）相同或類似，可繼續評估要素二條目。

a. 在實踐場所環境中，同類藥品的其他或不同的核準適應證不具有臨床顯著差異，即某個藥品具有不同于其他同類藥品的適應證，但這種差異在臨床上不是很重要。則繼續評估。

b. 同類藥品的其他或不同的核準適應證是具有臨床差異的。某個藥品具有不同于其他同類藥品的重大適應證（針對使用人數多的適應癥、嚴重疾病患者），這些存在差異的適應癥導致在實踐場所環境中藥品之間不能進行互換。因此特殊藥品不需再評估下去，藥品之間不能發生互換，類似藥品繼續評估。

2. 其他在文獻有報道的未經藥監局批準的適應證有不同，但：

a. 臨床研究表明，同類藥品治療的上述適應癥都是類似的，繼續評估。

b. 臨床研究表明，同類藥品間存在治療差異。則不能進行互換，停止評估。

c. 若尚未有臨床研究來比較各藥品間這些適應癥的相似性，不應進行互換，停止評估。

評估說明：

對于藥品的批準適應癥，可于藥品說明書中查詢獲得。所批準的藥品適應癥臨床上是否為主要適應癥，需結合具體的實踐場所環境來判斷。以依諾肝素與達肝素為例：

對于僅有文獻記載的藥品適應癥，首先需檢索各個藥品治療適應癥的相關臨床研究文獻；在確定藥品具有非藥監局批準的適應癥后，進一步查閱在這些適應癥下藥品之間療效比較的臨床研究文獻，文獻類型可以是藥品的兩兩比較，也可以是所有藥品的一次性比較。文獻檢索均需采用系統性綜述的方式。

所有資料整理匯總為下表所示：

信息來源：藥品說明書，CNKI、萬方、PubMed、Cochrane電子數據庫

評估要素二：有效性（efficacy）

1. 藥品之間有效性差異較小

a. 差異不具有臨床意義。所報告的有效性差異不重要。繼續評估。

b. 差異具有臨床意義。盡管有效性差異可能看起來相對較小，但在不同實踐場所中的患者群體（例如醫院門診/住院患者或老人院患者）之間，這些差異可能很重要。也就是說，不同的實踐場所會影響藥品之間療效差異是否有意義。比如在某特定的實踐場所中，A藥與B藥的療效差異是有意義的；而在另一實踐場所中，這種療效差異就顯得沒那么重要。如果存在這種情形，則藥品之間不能進行互換，特殊藥品停止評估，類似藥品繼續評估。

2. 藥品之間有效性差異較大

其中一種藥品有效性明顯更優或更劣。說明各藥品之間不能進行互換，特殊藥品停止評估。

評估說明：

經過上一要素評估各藥品治療適應癥視為相同。接下來需要進一步判斷，在這些相同的適應癥下，藥品之間的有效性是否類似（即差異不明顯）。

可先檢索是否有已整理過探討同類藥品療效差異的較新文獻或珍珠文件(clinical pearls)。運用這些文獻可支持同類藥品有效性是否類似的結論。若缺乏，需要自己做系統性綜述，可在同一適應癥下，根據PICOS原則分別檢索各藥品的有效性研究文獻。檢索時不限定對照組，將所有包含待評估藥品作為干預方案的臨床研究均納入進來，提取有效率單臂數據以及研究人群基線特征數據，數據表示例如下：

數據提取表示例

此外，還應對納入的各項研究進行文獻質量評讀；根據質量評讀結果進行敏感性分析。例如將納入全部文獻的數據分析結果與僅納入中高質量文獻的數據分析進行比對，同時展示出來。

以上述整理得到的各藥品的有效率來比較療效大小。有效率數值上多大的差異在臨床上才視為有意義或顯著，需由評估人員視藥品種類和疾病來評判，并給出相關依據。

信息來源：藥品說明書，PubMed、Cochrane、Embase、知網、萬方、維普等電子數據庫。

評估要素三：藥品禁忌證（Contraindications）

1. 各藥品在禁忌上的差異相對較小，繼續評估。

2. 各藥品在禁忌上的差異較大。說明藥品間不能進行互換，特殊藥品停止評估。

評估說明：

藥物的禁忌證[2]，與藥物的適應證正相反，指藥物不適宜應用于某些疾病、情況或特定的人群（兒童、老年人、孕婦及哺乳期婦女、肝腎功能不全者）；或應用后會引起嚴重不良后果，在具體給藥上應予禁止或顧忌。對禁止的指征應絕對禁止使用；對顧忌的指征應盡量不用，改換藥物替代；對慎用的指征是指應謹慎小心使用或需密切監測使用，在用藥后密切觀察藥物的不良反應和身體情況。

通過查詢藥品說明書，整理各藥品的使用禁忌情況，包括禁用和慎用的情形均應列出，而后進行比較，找出差異之處。藥品之間的禁忌證對比可按如下格式整理。

示例：

 信息來源：藥品說明書（禁忌、注意事項、警示語、孕婦及哺乳期婦女用藥、兒童用藥）

評估要素四：患者群體間應用的特別因素（Special patient-population considerations）

1. 藥品間不同患者群體應用的差異較小

a. 差異不具有臨床意義。各藥品在藥代動力學參數特性上或在特定患者群中（如成人、老人、兒童、孕婦、哺乳期婦女、肝/腎功能異常者）的差異不明顯（沒什么差異，或差異很微小）。繼續評估。

b. 差異具有臨床意義。取決于特定實踐場所中的患者人群，這差異可能是有意義的，則藥品之間不能進行互換，特殊藥品停止評估，類似藥品繼續評估。

例如，注射用艾司奧美拉唑鈉（阿斯利康，原研）在治療胃食管反流病時，缺乏有活性CYP2C19酶的個體（慢代謝者）比具有活性CYP2C19的個體（快代謝者）平均總暴露量（AUC）高很多，平均血漿峰濃度也增加。對于輕中度肝功能損害患者，艾司奧美拉唑代謝可能會減弱；嚴重肝功能損害的患者代謝率降低，可使艾司奧美拉唑的暴露量增加1倍。說明該藥的這一特性差異（與其他同類藥相比，其他藥沒有這個特點）是有臨床意義的，因此，此藥有這項特殊性。

2. 藥品間的差異較大

a. 差異不具有臨床意義。藥品間的差異值得注意，但在特定實踐場所中對于主要患者群體，這些差異可以消除。繼續評估。

b. 差異具有臨床意義。在特定實踐場所中，藥品在患者群體相關因素上的差異很大，無法消除/忽視。此時不應進行替代，特殊藥品停止評估，類似藥品繼續評估。

評估說明：

同類藥品之間的替代主要需考慮處于特定實踐場所中的不同患者群體，是否會在治療效果上產生差異影響。因此，需要關注實踐場所中的有哪些主要患者群體類型與特征，準確把握同類藥品中的不同藥物對主要患者群體的適用性差別，這種適用性差別可能是由各個藥品的藥代動力學特性所導致，這就是評估者需要去搜集的信息。

藥代動力學參數比較表，示例如下：

各藥品適用的不同患者人群，示例如下表打勾情形

信息來源：藥品說明書、文獻資料

評估要素五：藥品不良反應（ADRs）

1. 發生率較低的不良反應（注：關注嚴重不良反應，挑選、確定有限個ADRs）

a. ADRs發生率差異不具有臨床意義。由于各比較藥品的嚴重ADRs發生率較低，且藥品間的ADRs沒有顯著臨床差異（注：情形包括，(1)A藥有某個不良反應而B藥沒有，但該不良反應較輕微，不具有臨床意義；(2)A藥和B藥都有某個不良反應，但發生率的差異臨床上意義不大）。應繼續評估。

（例如服用某藥品后出現腹瀉，但僅發生一次。并且A藥和B藥都發生腹瀉這個不良反應，A藥發生1次，B藥發生2次，那么A藥和B藥發生腹瀉的次數差異在臨床上可認為沒什么重大差異）

b. ADRs發生率差異具有臨床意義。盡管嚴重ADRs的發生率較低，但有一種ADR的差異在臨床上有顯著意義（注：情形包括，(1)A藥有某個不良反應而B藥沒有，該不良反應具有臨床意義；(2)A藥和B藥都有某個不良反應，但發生率差異雖小，但屬于極嚴重ADR具臨床顯著意義）。說明藥品之間不應發生互換，特殊藥品停止評估，類似藥品繼續評估。

2. 發生率較高的不良反應（注：關注嚴重不良反應，挑選、確定有限個ADRs）

a. ADRs差異不具有臨床意義。盡管ADRs的發生率較高，但藥品間的發生率差異不顯著，或發生率的差異只是暫時的，比如新上市藥品由于使用時間不長，不良反應的發生率數據體現不完全。應繼續評估。

b. ADRs差異具有臨床意義。待評估的藥品之間，有差異的不良反應具有實際臨床影響。（注：情形包括，(1)A藥有某個嚴重不良反應，但B藥沒有，該不良反應具有臨床意義；(2)A藥和B藥都有某個不良反應，且發生率差異臨床上顯著）。說明藥品之間不能進行互換，特殊藥品停止評估，類似藥品繼續評估。

評估說明：

Drugs.com網站中提供了藥品按“很常見（10%或更多）”、“常見（1%~10%）”、“不常見（0.1%~1%）”、“罕見（0.01%~0.1%）”及“非常罕見（＜0.01%）”五個等級劃分的不良反應信息（查詢路徑：在檢索框中輸入藥品英文通用名或商品名→“Side Effects”→“Healthcare Professionals”），這里將“很常見”和“常見”視為發生率較高，“不常見”、“罕見”與“非常罕見”視為發生率較低。

首先，通過資料查詢和咨詢醫生或臨床藥師，確定對于所評估的這一類同類藥，臨床上普遍需關注和予以處理的不良反應清單（可能大多數為嚴重不良反應），按發生率高低等級進行分類。然后，對于每個不良反應，通過查詢文獻、藥品說明書、drugs.com網站等，收集各個藥品的發生率數據（沒有記載該不良反應，發生率上填寫NA），呈現在下表中。

信息來源：藥品說明書、文獻資料、https://www.drugs.com/

評估要素六：藥物相互作用（Drug interactions）

1. 有報導的藥物相互作用數量較低（發生率較低）

a. 各評估藥品分別與若干個其他藥物之間具有相互作用，不同藥品所具有的相互作用對象（哪些藥）、數量（與多少個藥）和危險分級（嚴重度）可能都存在差異，比如A藥與M藥具有相互作用、但B藥與M藥不具有相互作用，或者A藥與B藥均和M藥具有潛在的相互作用，但A藥與M藥之間相互作用的危險分級（見下文解釋）和B藥與M藥之間相互作用的危險分級不相同。這些差異經評估之后發現在臨床上相差意義不大。應繼續評估。

b. 各評估藥品所具有的藥物相互作用存在差異，且在特定條件下這些差異具有臨床實際意義。說明藥品之間在這特定條件下不能進行互換。

2. 有報導的藥物相互作用數量較多（發生率較高）

a. 各評估藥品有報導的藥物相互作用數量較高，但這些相互作用在臨床上的意義不大。繼續評估。

b. 各評估藥品有報導的藥物相互作用數量較高，但這些相互作用在臨床上比較重要。說明藥品之間不能進行互換，特殊藥品停止評估，類似藥品繼續評估。

評估說明：

藥物相互作用（drug interaction，DI）[3]是指病人同時或在一定時間先后服用兩種或兩種以上藥物后所產生的復合效應，經由吸收、分布、代謝、排除階段或改變藥理效應，可使藥效加強或副作用減輕，也可使藥效減弱或出現不應有的毒副作用。

對于所比較同類藥品各自與其他藥物具有的相互作用，目前從drugs.com上可找到會與多少藥品產生相互作用的數據以及多少藥品在哪個嚴重程度的數據（嚴重、中等、輕微），但無法界定“低發生率”和“高發生率”兩種類型，且缺乏相互作用發生速度快慢的數據。因此建議不區分“發生率較低的相互作用”和“發生率較高的相互作用”，而是通過將各評估藥品的相互作用藥物信息逐一整理出來（如下表），并結合這些相互作用的三級嚴重程度，對各評估藥品的藥物相互作用統一進行比較分析，判斷各評估藥品所具有的各類相互作用是否存在差異，以及差異是否具有臨床實際意義。

藥物相互作用危險分級共有五類，可將三級嚴重程度歸納其中：

A 無已知相互作用：無數據證明在藥動學和藥效學方面有相互作用；

B 無需采取措施：有證據顯示特殊品種之間可能有相互作用，但臨床意義不大；

C 需監測治療：有證據顯示特殊藥品間存在有臨床意義的相互作用，兩種聯用的益處大于危險，屬于輕微等級，合理監測以排除可能的副作用，少數患者可能需要調整其中一種或幾種的藥物劑量；

D 考慮調整治療：有證據顯示特殊藥品間存在有臨床意義的相互作用，屬于中等等級，針對患者個體化評估聯用是否有益，為實現受益和/或最小化聯用的毒性，必須采取特殊措施，可能包括強化監測、經驗劑量調整或選擇替代藥物；

X 禁止同時使用：有證據顯示特殊藥品間存在有臨床意義的相互作用，屬于嚴重等級，聯用的危險常常大于受益，其配伍常為禁忌。

舉例說明如下：

結合表格整理的信息，對所有待評估藥品的藥物相互作用的差異程度進行評述總結。評述內容可分為兩部分來說：首先是待評估藥品之間共有的藥物相互作用，在危險分級（或三級嚴重程度）方面，各藥品之間的差異如何；其次是不同于其他同類藥品的特有藥物相互作用，判斷該相互作用是否具有臨床意義以及危險程度。

信息來源：藥品說明書，網站drugs.com，文獻資料

評估要素七：患者用藥依從性（Patient Compliance）

1. 影響患者依從性的藥物因素沒有差異，或具有的差異（可能有多個）能夠提高患者用藥依從性。繼續評估。

2. 影響患者依從性的藥物因素存在差異，這些差異（可能有多個）可能妨礙患者用藥依從性。藥品間不應進行互換，特殊藥品停止評估，類似藥品繼續評估。

評估說明：

從藥物治療的角度，用藥依從性是指患者按照醫生指示使用藥物治療方案的執行程度。影響藥物依從性的因素眾多，此處只探討與藥物本身相關的因素。常見的影響用藥依從性的藥物因素包括：

（1）藥物的不良反應。判斷是否存在誘發患者自行停藥、不愿服藥、不足劑量用藥或減少用藥次數等的藥品不良反應，結合該不良反應是否可能對患者工作、生活等造成不便來評價。例如A藥容易引起嗜睡、乏力，而B藥沒有此不良反應，則說明該藥物不良反應是阻礙患者用藥依從性的因素之一。

（2）藥物的劑型和給藥方式。判斷待評估藥品的劑型相比其他待評估同類藥品是否具有特殊優勢，從而改善患者的依從性。一般來說，內服劑型的依從性高于外用劑型；內服劑型中，片劑的依從性最高，其次為膠囊劑、糖漿劑、顆粒劑、丸劑；外用制劑中，軟膏劑（包括乳膏）的用藥依從性較好[]。例如普通片劑和分散片（可溶于果汁中服用）對兒童患者來說，后者的依從性更好。

注射劑中，給藥方式分為肌肉注射、皮下注射、皮內注射、靜脈注射，靜脈注射又細分為靜脈推注（一般幾分鐘內即注射完成）、靜脈滴注（含滴注時長）。若待評估各藥品間存在這種差異，也應呈現出來并判斷對患者依從性的影響。

若某待評估藥品劑型存在優勢，說明藥品間存在的差異。若所有待遴選藥品的劑型均類似，且基本符合適應癥的治療特點和需求，說明藥品間沒有差異。

（3）劑量和給藥頻次。對于各藥品，比較患者一次服用的藥物劑量（以“單位劑型的服用數量”來做比較，即一次服用幾片、幾粒等）和一天內的服藥次數，判斷這些差異是否影響患者用藥依從性。此外，給藥頻次和劑量的差異對依從性的影響程度還視服藥人群的不同（一般成人、兒童、老年人）而不同。如對于幼兒，較低的服藥頻次和劑量對依從性更有利；對普通成人來說，一天1次和一天2次的差異可能影響不大，但一天1次和一天3次的差異可能影響就大。

（4）藥品使用是否存在特殊要求。評估藥品使用時是否需要特殊培訓（如吸入劑、氣霧劑）、是否需要他人幫助（如胃管給藥）、是否需要進行過敏試驗（如青霉素使用前需做皮試）或特殊檢驗。若有待評估藥品具有這些特殊要求，則認為妨礙了患者依從性，該藥品不能替換其他同類藥。

（5）其他：在服藥療程上，療程越長，患者依從性越差；在服藥時機方面，是否受進食影響，分為餐前空腹服、餐中服、餐后服，以及服藥不受進餐的影響（即餐前、餐中、餐后均可）；與其他藥物聯用情況（是指在治療所評估的適應癥時是否需要聯用）。若某藥有特殊性就可能不適合做替換。

綜合上述因素，比較各評估藥品間的依從性差異，形成評述總結。

下面以依諾肝素和達肝素為例進行說明：

信息來源：藥品說明書（用法用量） 

評估要素八：治療持續時間（Duration of therapy）

1. 需要進行短期治療。藥品之間可以進行互換。

2. 需要進行長期治療。繼續評估。

評估說明：

在特定適應證下，使用不同藥品予以治療的持續時間（療程）可能存在差異。療程是針對病情經用藥多長時間后所達到何種程度療效，然后再決定新的治療方案，稱為一個療程。疾病或某具體適應癥治療的療程時間對藥品之間的可替代性具有一定影響。對于短期治療的適應癥，同類藥品之間的替代相對而言安全風險較小；而需要進行長期治療的適應癥，若同類藥品之間療程差異大，進行同類藥品之間的替代所涉及的風險越大。

例如，對于髖關節置換術后深靜脈血栓形成（DVT）的長期預防，低分子量肝素中只有依諾肝素被批準用于該適應癥的治療，此外也有探究達肝素用于該適應癥的相關研究，但達肝素究竟能否與依諾肝素之間發生替代，還有待進一步分析評估。

信息來源：藥品說明書，臨床診療指南

評估要素九：達類似療效的治療等效劑量（Therapeutically equivalent dosages）

1. 治療等效劑量已知。繼續評估。

2. 治療等效劑量不清楚。不應進行藥品間替代。

評估說明：

本項要素的評估前提是待評估藥品之間療效類似（即等效），因此參與本項評估的待評估藥品需選擇條目二療效評估中判定為“等效”的藥品。且取決于藥品有多少種治療劑量。若各藥品在治療某適應癥時只有一種劑量，則該劑量即為等效劑量。一般，藥品的不同劑量最多分為低劑量和高劑量兩種，等效劑量可以界定為A藥的低劑量對應B藥的低劑量，高劑量對應高劑量。

為獲得所比較同類藥品的治療等效劑量信息，有兩個途徑：首先是直接從文獻中獲得，此類研究如《Comparative Dose Efficacy Study of Atorvastatin Versus Simvastatin, Pravastatin, Lovastatin, and Fluvastatin in Patients With Hypercholesterolemia》、《Comparison of the Efficacy and Safety of Rosuvastatin Versus Atorvastatin, Simvastatin, and Pravastatin Across Doses》；若截止目前沒有此類研究，則需要評估人員在條目二評估中所積累的系統性綜述資料基礎上，進一步分析得出所比較藥品達到等價治療效果的給藥劑量。

根據參與比較的藥品和服用劑量種類情況，需分別討論：

（1）若只有兩個藥品進行比較，只需看它們頭對頭直接比較的臨床試驗中各自使用的劑量即可。

（2）若有3個及以上數量的藥品參與比較，且各藥品均只有一種劑量，同樣從各藥品兩兩直接比較的臨床試驗中就能獲知治療等效劑量。

（3）若有3個及以上數量的藥品進行比較，且各藥品均不止一種服用劑量時，分析過程如下（以他汀類藥物為例）：

現有6種他汀類藥物共22種服用劑量，分別為：

atorvastatin 10mg，20mg，40mg，80mg；

fluvastatin 20mg，40mg，80mg；

lovastatin 10mg，20mg，40mg，80mg；

pravastatin 10mg，20mg，40mg；

simvastatin 10mg，20mg，40mg，80mg；

rosuvastatin 5mg，10mg，20mg，40mg

通過系統性綜述獲得75篇包含上述藥品及相應劑量的頭對頭直接比較的臨床試驗，由于有些研究包含不止兩種他汀類藥物的對比，所以總共得到145組他汀藥物的成對比較。根據所提取的文獻數據，將各個他汀藥品不同劑量下的療效指標（采用LDL降低的百分比）按下圖形式整理出來：

圖形說明：

1. 橫軸是若干個由字母與數字組合形成的藥物標簽，表示不同劑量下的各個他汀類藥物治療方案，A、F、L、P、S、R分別代表atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin, simvastatin和rosuvastatin，字母后面的數字代表劑量。例如A10表示atorvastatin 10mg。

2. 每個藥物標簽下面的數字代表包含該類治療方案的成對比較組數。以A10下面的31為例說明，該數字說明共有31個包含atorvastatin 10mg這種干預方案的臨床試驗。

3. 縱軸為LDL降低的百分比，象限中長短不一的豎線代表在所納入研究中LDL降低的幅度范圍，豎線上的點估計值為將包含該類干預方案的所有研究進行合并分析得到的LDL下降百分比的加權平均值。以A10為例，在所有包含atorvastatin 10mg的31項臨床試驗中，該藥可降低的LDL百分比范圍為28.9~42%。

根據圖1，可以看出：①atorvastatin 10mg, fluvastatin 80mg, lovastatin 40mg與80mg以及simvastatin 20mg可使LDL-C降低30~40%；②fluvastatin 40mg, lovastatin 10mg與20 mg, pravastatin 20mg與40mg以及simvastatin 10mg可使LDL-C降低20~30%。這兩個療效數值范圍由研究者事先規定，LDL-C降低值落在該范圍內可視為等效（臨床上認為10%的差異不算大）。整理如下表：

對于能使LDL-C降低30~40%的各劑量他汀藥物，對相同頭對頭直接比較的研究通過meta分析進行合并。例如，有11項研究對atorvastatin 10mg與simvastatin 20mg進行了直接比較，在經過文獻質量評價與異質性檢驗的前提下，對這11項研究進行合并，計算加權均數差WMD作為匯總統計量。通過查看WMD值檢驗療效差異的顯著性。對于能使LDL-C降低20~30%的各劑量他汀藥物，同上操作。數據整理后得到表3。

從表3可知，在給定的LDL-C降低幅度范圍內，成對比較的他汀藥物（含具體劑量）的療效差異很小（大多數沒有超過10%），驗證了前面可視為治療等效的做法。

因此，最后可以得出結論：Atorvastatin 10mg，fluvastatin 80mg，lovastatin 40/80 mg和simvastatin 20 mg在達到使LDL-C降低30~40%的治療效果時是等效的；fluvastatin 40 mg，lovastatin 10/20 mg，pravastatin 20/40 mg和simvastatin 10 mg在使LDL-C降低20%至30%時效果類似。

信息來源：文獻檢索，系統性綜述

評估要素十：達到治療效果的時間（Time to therapeutic effect）

1. 藥品的治療效果即時顯現。

如果能立即看到所期望的治療效果，可以發生治療性替代。

2. 藥品的治療效果顯現不即時，有滯后。

a. 不具有臨床意義。盡管藥品的治療效果顯現相對滯后，但是臨床上對患者的影響很小。可以發生治療性替代。

b. 具有臨床意義。藥品達到治療效果的時間過長，對患者造成了臨床影響。不應進行藥品間替代。

評估說明：

達到治療效果的時間即指患者服藥后，血藥濃度達到最小有效濃度的時間。

藥品治療起效的時間越短，進行治療性替代的風險越小。若藥品治療起效時間間隔較長，分兩種情況討論：若起效慢對患者的影響很小，進行治療性替代風險相對較小；若起效慢對患者具有一定的影響，那么進行治療性替代需謹慎。

信息來源：藥品說明書（藥代動力學部分可能會提供該條信息的內容），咨詢臨床醫生。

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